Megamind ist ein brillanter Bösewicht, der seinen überdimensionalen Kopf nicht ohne Grund auf den Schultern trägt. Doch leider ist er wenig erfolgreich in seinen Machenschaften. Seit Jahren versucht er erfolglos die Stadt Metro City zu erobern. Durchkreuzt werden seine fiesen Pläne immer wieder von dem schier unbesiegbaren, maskierten Superhelden Metroman.